El cáncer de pulmón continúa siendo uno de los más frecuentemente diagnosticados a nivel mundial y en España se estima que el número de nuevos casos de cáncer de pulmón para el año 2025 sea de 34.506, de los cuales más de un 30% se diagnosticaran en mujeres. En Portugal, según el Grupo de Estudos de Cancro do Pulmao (GECG), “la incidencia aumenta a un ritmo de 0,5% por año”.

En este contexto, y con el auge de las terapias dirigidas, el papel de la medicina de precisión es clave para la elección del tratamiento más adecuado para cada paciente, una vez estudiados una serie de biomarcadores, siendo los más comunes:

• EGFR: El gen EGFR codifica un receptor que controla el crecimiento celular. Su mutación aparece en alrededor del 15% de los cánceres de pulmón de células no microcíticas. Cuando EGFR está mutado, la proteína EGFR resultante queda hiperactiva y provoca crecimiento descontrolado.  Fue uno de los primeros biomarcadores en cáncer de pulmón con tratamiento dirigido. Actualmente, existen terapias muy efectivas (osimertinib y otras generaciones de inhibidores de EGFR) que bloquean específicamente el receptor mutado.
• ALK: La translocación del gen ALK está presente en aproximadamente el 5% de los casos de cáncer de pulmón no microcítico. Es más común en pacientes jóvenes y no fumadores. Si el cáncer es ALK-positivo, significa que el gen ALK se ha unido a otro gen y produce señales que hacen que la célula crezca sin control. Existen fármacos muy eficaces denominados inhibidores ALK (crizotinib, alectinib, etc) que bloquean esa señal y reducen el tumor de forma notable.
• ROS1: El gen ROS1 puede fusionarse con otros genes dando lugar a una proteína anómala que impulsa el crecimiento tumoral. Los reordenamientos de ROS1 se han descrito en aproximadamente el 1-2% de los casos de pulmón de células no microcíticas y los pacientes pueden beneficiarse de fármacos dirigidos (crizotinib, entre otros) con muy buenas respuestas.
• NTRK:  Las alteraciones de NTRK1, NTRK2 o NTRK3 dan lugar a la producción de proteínas anormales TRK que promueven el crecimiento de células cancerosas. Aunque es poco frecuente en cáncer de pulmón (<1% de los casos), su determinación es de gran importancia para la selección de pacientes que pueden beneficiarse de terapias anti-TRK.
• KRAS: Las mutaciones en KRAS son mutaciones puntuales activadoras que cambian la proteína RAS y la vuelven hiperactiva, favoreciendo la división celular sin control. El subtipo más común es la mutación G12C, y actualmente, existen inhibidores dirigidos a dicha mutación, como el sotorasib o el adagrasib.
• RET; Los tumores RET+ albergan principalmente mutaciones del gen RET. Esta alteración es excluyente de otras mutaciones, si existe RET+ no suele haber ALK, KRAS, etc. Aunque ocurre en el 1-3% de los casos de cáncer de pulmón, dispone de inhibidores específicos, como selpercartinib o pralsetinib, que se toman por vía oral.
• MET: El gen MET se altera principalmente por omisión del exón 14 (METex14) o por amplificación/sobreexpresión. Se halla en un 3-5% de los casos y los tumores MET tienden a ser más agresivos. Los inhibidores más utilizados son el capmatinib y el tepotinib, aunque recientemente se ha aprobado un tratamiento connjugado (telisotuzumab) para tumores con sobreexpresión de MET.
• BRAF: se trata de un gen que puede mutar puntualmente siendo su forma más importante la mutación V600E que activa la proteína BRAF.  La estrategia habitual consiste en usar una combinación de dos inhibidores: un inhibidor de BRAF (dabrafenib, encorafenib) más un inhibidor de MEK (trametinib, binimetinib) como tratamiento inicial o en segunda línea para cánceres de pulmón avanzados con V600E.
• HER2:  se trata de un gen que puede alterarse por mutaciones puntuales, sobre todo inserciones en el exón 20 del gen. Tradicionalmente, el cáncer HER2+ de pulmón respondía poco a la quimioterapia, con un pronóstico intermedio, pero con la llegada de terapias dirigidas combinadas como trastuzumab-deruxtecán, las tasas de respuesta con muy superiores y las supervivencias prolongadas en comparación con los tratamientos convencionales.

Todos estos biomarcadores tienen gran relevancia a nivel clínico y se pueden abordar, hoy en día, con paneles de genes, basados en PCR o NGS (https://www.werfen.com/es/es/marcadores-oncologicos-amoydx), ya que diseñar una estrategia individualizada para cada tumor, permite mejorar la eficacia del tratamiento y en muchos casos, el pronóstico del paciente.

Hoy, Día Mundial del Cáncer de Pulmón, seamos más conscientes que nunca de la importancia de tratar a los pacientes según su perfil molecular para que vivan más tiempo y con una mayor calidad de vida.

Fuentes:

https://gecp.org/el-cancer-de-pulmon-ya-es-la-cuarta-causa-de-muerte-global-y-la-primera-por-cancer-en-espana/

 Vargas AJ, Harris CC. Biomarker development in the precision medicine era: lung cancer as a model. Nat-Rev Cancer. 2016;16:525-537. doi:10.1038/nrc.2016.56. Nature

Gandara DR, Hammerman PS, Sos ML, et al. Lung Cancer in the Era of Precision Medicine. PMC. 2015. PMC

 Rehman S, Khurshid M, Mujahid S, et al. Review of Precision Cancer Medicine: Evolution of the Treatment Paradigm. PMC. 2020; Part of multi-tumour review including lung cancer. PMC

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 Aggarwal C, Bestvina C, Husain H. Precision Medicine in NSCLC — The Power of Molecular Testing. Oncology. 2024;38(11):444-446. CancerNetwork

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